Lääkärien Laskuri: yksi laskuri, potilastyön hyväksi

GFR- ja riskilaskurien takana olevat kaavat ja niiden tieteellinen perusta sekä alkuperäiset lähdeviitteet. Miten riskiä tulisi tulkita?

GFR- ja riskilaskurien tieteellinen perusta

BMI

BMI eli Body Mass Index tunnetaan kansainvälisesti myös nimellä Queteletin indeksi. Se on heuristinen eli kokeellisesti etsitty tapa approksimoida aikuisen ruumiin rasvamäärää pituuden ja painon avulla. BMI:n kehitti 1830-1850 välillä belgialainen astronomi-matemaatikko-tilastotieteilijä-sosiologi Lambert Adolphe Quetelet (1796-1874) tutkiessaan niin sanottua sosiaalifysiikkaa. Laskutapansa johdosta BMI yliarvioi rasvapitoisuutta lihaksikkailla ja aliarvioi vähemmän lihaksikkailla. 2008 Romero et al tutki 13601 yhdysvaltalaista ja totesi, että obesiteettia BMI:n mukaan olisi 21 % miehistä ja 31 % naisista. Sen sijaan rasvaprosenttia mittaamalla ylipainoisia oli peräti samasta väestöstä 50 % miehistä ja 62 % naisista oli ylipainoisia. Korkea BMI on hyvin spesifi ylipainon mittari sillä 95 % miehistä ja 99 % naisista, joilla on korkea BMI on myös korkea rasvaprosentti. Sen sijaan sensitiviteetti on matala: 36 % korkean rasvaprosentin omaavista miehistä ja 49 % naisista sai myös korkean BMI:n
1 Eknoyan, Garabed (2007). "Adolphe Quetelet (1796–1874)—the average man and indices of obesity". Nephrology Dialysis Transplantation 23 (1): 47–51.
2 Romero-Corral, A; Somers, V K; Sierra-Johnson, J; Thomas, R J; Collazo-Clavell, M L; Korinek, J; Allison, T G; Batsis, J A et al. (2008). "Accuracy of body mass index in diagnosing obesity in the adult general population". International Journal of Obesity 32 (6): 959–66.
BMI:n laskukaava

Munuaisfunktio ja GFR

GFR-laskurit laskevat ainoastaan aikuisten GFR:iä. Menetelmät eivät hyvin sovellu aliravitsemuksesta kärsivien tai poikkeavan matalan kreatiniinisaannin potilasryhmien käyttöön (kasvissyöjät). Kreatiinilisäravinteita käyttävät potilaat saattavat saada erittäin poikkeavia arvoja paitsi kohonneen lihasmassansa kautta, mutta myös siksi, että ylimääräisen kreatiinin lopputuote elimistössä on kreatiniini. Toisaalta joidenkin urheilulisäravinteiden on myös laboratoriotesteissä havaittu sisältävän kreatiinin sijaan nimenomaan kreatiniinia valmisteyhteenvedosta huolimatta.

Normaali GFR terveellä aikuisella on noin 100-130 ml/(min*1,73 m2). 40 ikävuoden jälkeen GFR alkaa laskea vuosittain noin 0,4-1,2 ml/min. Krooninen munuaisten vajaatoiminta jaetaan luokituksissa usein 6 luokkaan eli stageen. Näistä 3 heikointa luokitellaan yleisesti MDRD-kaavan perusteella ja 3 parasta riippuu GFR:n lisäksi myös proteinuriasta (eli osoitettavasta munuaisvauriosta).
Stage 0: ei proteinuriaa, GFR > 90 ml/min
Stage 1: proteinuriaa ja GFR > 90 ml/min
Stage 2 (lievä vajaatoiminta): GFR 60-89 ml/min ja proteinuria
Stage 3 (keskivaikea vajaatoiminta): GFR 30-59 ml/min
Stage 4 (vaikea vajaatoiminta): GFR 15-29 ml/min
Stage 5 (loppuvaiheen vajaatoiminta): GFR < 15 ml/min

Cockcroft-Gault

Cockcroft DW:n ja Gault MH:n julkaisivat kaavansa 1976 Nephronissa GFR:n arvioimiseksi. Menetelmä ottaa ainoana yleisesti käytössä olevista GFR-kaavoista huomioon painon. Siksi iästään huolimatta kaava sopii erityisen hyvin väestön normaalipainosta poikkeavien munuaisfunktioiden arviointiin. Negatiivisena puolena Cockcroft-Gault on vahvasti ikäriippuvainen, koska kaavan osoittajassa on termi 104-ikä. Tästä seuraa, että menetelmän mukaan esimerkiksi 20-vuotiaan GFR on lähtökohtaisesti kaksinkertainen 80-vuotiaaseen. Kaavassa oletetaan, että naisten GFR on 15 % miehiä matalampi GFR. Sen suurimpia etuja on ollut se, että kaava on suhteellisen helposti laskettavissa myös käsin tai pöytälaskimella. Toisinaan näkee käytettävän Cockcroft-Gault-kaavaa myös siten, että GFR lasketaankin todellisen painon sijasta ns. ihannepainon perusteella. Tällöin todellisesta pituudesta lasketaan paino siten, että painoindeksi olisi 25. Näin pyritään välttämään suhteeton GFR:n yliarviointi ylipainoisilla. Tällöin oletetaan pituuden olevan merkitsevämpi tekijä painon sijasta munuaisfunktion arvioinnissa.
3 Cockcroft DW, Gault MH (1976). "Prediction of creatinine clearance from serum creatinine". Nephron 16 (1): 31–41.
Cockcroft-Gault GFR-kaava

MDRD

MDRD on australialaisen Modification of Diet in Renal Disease Study Groupin 1999 kehittämä kaava GFR:n arvioimiseksi. MDRD on validoitu erityisesti kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville. Kaava on yleisimmin käytetty GFR:n laskukaava ja se toimii pohjana mm australialaisten ja britannialaisten laboratorioiden automaattiselle GFR:n laskemisella (laboratoriosofta laskee suoraan GFR:n). Alkuperäinen MDRD otti huomioon myös BUN:n ja veren albumiinin, mutta yleisemmin käytössä on kaavan yksinkertaistettu versio, joka on validoitu kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien arvioinnissa. Cockcroft-Gaultiin verrattuna MDRD aliarvioi GFR:n ylipainoisille ja yliarvioi sen hoikille. Lisäksi kaavan huonona puolena on yli 60 ml/min GFR-arvojen aliarviointi eli MDRD antaa herkemmin lievästi alentuneita GFR-arvoja.
4 Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D (March 1999). "A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group" . Annals of Internal Medicine 130 (6): 461–70.
5 Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ, Slezak JM, Jacobsen SJ, Cosio FG (December 2004). "Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease". Annals of Internal Medicine 141 (12): 929–37.
6 Levey AS, Coresh J, Greene T et al. (August 2006). "Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate". Annals of Internal Medicine 145 (4): 247–54.
MDRD GFR-kaava

CKD-EPI

CKD-EPI on Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaborationin 2009 kehittämä kaava erityisesti yli 60 ml/min GFR:ien arvioimiseen. Kaava on luotu yhdistämällä useita eri tutkimuksia, jolloin saatiin 8254 potilaan kohortti. Näistä 2/3 käytettiin kaavan luomiseen ja 1/3 sen sisäiseen validoimiseen. Lisäksi ulkoinen validaatio suoritettiin 3896 potilaan kohortilla. CKD-EPI tutkitusti antaa vähiten vääriä positiivisia suhteellisten terveiden munuaisfunktion arvioinnissa. Kaavassa on mukana potilaan etninen alkuperä vain erottelulla afro-amerikkalaiset/muut. Tämä johtunee osin amerikkalaisten tutkimusotosten syntyperän suhteen harhaisesta jakautumisesta, jolloin afro-amerikkalaisten populaatio-otos riittää tilastolliseen merkitsevyyteen omalle kaavalle. CKD-EPI on erityisen pätevä munuaistautien varhaisessa diagnostiikassa ja myös munuaisten vaajatoiminta -diagnoosin asettamisessa.
7 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. (May 2009). "A new equation to estimate glomerular filtration rate". Annals of Internal Medicine 150 (9): 604–12.
CKD-EPI valkoisille miehille, joilla GFR > 79,56 ml/(min*1,73 m2)
CKD-EPI valkoisille miehille, joilla GFR < 79,56 ml/(min*1,73 m2)
CKD-EPI valkoisille naisille, joilla GFR > 61,88 ml/(min*1,73 m2)
CKD-EPI valkoisille naisille, joilla GFR < 61,88 ml/(min*1,73 m2)
CKD-EPI mustille miehille, joilla GFR > 79,56 ml/(min*1,73 m2)
CKD-EPI mustille miehille, joilla GFR < 79,56 ml/(min*1,73 m2)
CKD-EPI mustille naisille, joilla GFR > 61,88 ml/(min*1,73 m2)
CKD-EPI mustille naisille, joilla GFR < 61,88 ml/(min*1,73 m2)

Finriski

Finriski-funktio perustuu vuosina 1982, 1987 ja 1992 tutkittuun edustavaan otokseen Pohjois-Karjalan, Kuopion läänin ja Turun ja Loimaan seudun 25-64-vuotiaasta väestöstä. Otos oli ositettu iän ja sukupuolen mukaan niin, että tutkittavia kutsuttiin vuodesta riippuen 250 tai 500 jokaisesta miesten ja naisten kymmenvuotisikäryhmästä. Näinä kolmena tutkimusvuotena tutkimukseen osallistui yhteensä 9 391 miestä ja 10 056 naista. Aineistoa analysoitaessa nuorin ikäryhmä, 25-29-vuotiaat, on jätetty aineistosta pois, koska heillä ei ollut seuranta-aikana tautitapauksia.

Riskitekijämittauksiin yhdistettiin sairaaloiden hoitoilmoitusrekisteristä ja kuolinsyyrekisteristä kyseisten henkilöiden sydän- ja verisuonitautitapahtumat ja -kuolemat. Huomioon otettiin sekä pää- että sivudiagnoosit. Tutkittavien seuranta-aika oli 10 vuotta. Tutkimukseen otettiin mukaan sydäninfarkti tai sairaalahoitoa vaatinut epästabiili angina pectoris -kohtaus hoitoilmoitusrekisteristä tai kuolema sepelvaltimotautiin. Aivohalvaustapauksiksi otettiin mukaan sekä vuodot että infarktit, jotka olivat johtaneet sairaalahoitoon tai kuolemaan.

Tästä tutkimusryhmästä luotiin SPSS-ohjelmaa käyttäen ekstrapolaatio, jonka tuottamalla kaavalla Finriski ilmoittaa 30-64-vuotiaiden riskin sairastua tai kuolla aivo- tai sydäninfarktiin seuraavan 10 vuoden aikana. Siten kaava on validoitu vain työikäiselle väestölle, mutta sitä voi harkinnan mukaan käyttää myös eläköityneen väestön riskiarvioon. Finriskin etuna kansainvälisiin laskureihin (SCORE ja Framingham) on itsestäänselvästi sen kohdentuminen juuri suomalaiseen väestöön ja myös se, että riski arvioi erikseen riskin sydän- ja aivotapahtumaan. Toisaalta voidaan kysyä onko riskien vaikutus saatu aineistossa painotettua todellisuutta vastaavasti. Kaavoissa esimerkiksi kokonaiskolesterolilla ei ole negatiivista ennustearvoa aivoinfarktiin. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen alkuperäisestä Finriski-laskurista on myös helposti otettavissa tuloste potilaalle mukaan annettavaksi (ks. alla nro 9). SCORE-laskuriin verrattuna Finriski ottaa huomioon myös HDL:n, sukuanamneesin ja diabeteksen, joten tietyillä potilailla Finriski voi olla huomattavasti SCOREa suurempi. Finriski 10 % vastaa 5 % SCORE-riskiä ja 20 % Framingham-riskiä erilaisten päätetapahtumien vuoksi.
8 Vartiainen E, Laatikainen T, Salomaa V ym. Sydäninfarkti- ja aivohalvausriskin arviointi FINRISKI-tutkimuksessa. Suom Lääkäril 2007;62:4507-12. (pdf)
9 FINRISKI-laskuri (THL:n sivu)
Finriski sydäninfarktiriski miehille -kaava
Finriski sydäninfarktiriski naisille -kaava
Finriski aivoinfarktiriski miehille -kaava
Finriski sydäninfarktiriski miehille -kaava
Finriski kokonaisriski -kaava

SCORE

SCORE-funktio laskee potilaan todennäköisyyden kuolla 10 vuoden aikana kardiovaskulaarisairauksiin. Se perustuu 12 eurooppalaiseen kohorttiin, joista vanhin on kerätty vuosina 1969-1972 ja nuorin 1986-1988. Kohortissa on tutkittu yhteensä 117 098 miestä ja 88 080 naista. Kohortit on kerätty lähinnä Länsi-Euroopan maista ja yksi kohortti Venäjältä. Systolisen verenpaineen, kolesterolin ja tupakoinnin kertoimet on laskettu koko aineistosta mutta sydän- ja verisuonitautien perustaso on laskettu erikseen Etelä- ja Pohjois-Euroopan kohorteille, koska sairauksien esiintyvyys on suurempi pohjoisissa kohorteissa. Näihin kuuluivat Suomi, Tanska ja Norja. Näistä tiedoista on luotu laskurit erikseen korkean ja matalan riskin maille.

SCORE-funktio aliarvioi huomattavasti erityisesti sellaisten henkilöiden riskiä, joilla oli muita valtimotautien riskitekijöitä kuin verenpaine, veren suuri kolesterolipitoisuus tai tupakointi. SCORE-mallia käytettäessä tulisi potilastyössä arvioida erikseen diabeteksen, sukurasituksen ja pienen HDL-kolesterolipitoisuuden aiheuttama riski. Äskettäin julkaistiin 68 kohortin yhteisestä aineistosta tutkimustulos, jossa muiden lipidien kuin kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin lisääminen malliin ei parantanut mallien ennustearvoa (10). Tällä on käytännön merkitystä sikäli, ettei sydäntautiriskin arviointiin tarvitse mitata triglyseridejä ja laskea tai mitata LDL-kolesterolia.

SCORE-riskifunktio aliarvioi erityisesti nuorten ja naisten riskiä. Tämä johtuu pääasiallisesti siitä, että laskennassa on käytetty päätetapahtumina kuolemia ja että useita naisille merkittäviä riskitekijöitä ei ole voitu ottaa huomioon ennustavina tekijöinä. Nuorten riskin arvioinnissa voidaan käyttää projisointia 60 vuoden ikään: kun nuoret ovat 60-vuotiaita, mikä on heidän todennäköisyytensä sairastua seuraavan kymmenen vuoden kuluessa, jos heillä olisi heidän nykyinen riskitekijätasonsa.
10 Emerging risk factor collaboration: Major lipids, apolipoproteins and risk of vascular disease. JAMA 2009;302:1993-2000.
11 Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project European Heart Journal 2003;24:987-1003.
SCORE-kaava (vain 1. osa kaavasta miehille)

CHA2DS2-VASc ja HAS-BLED

CHA2DS2-VASc on kliininen säännöstö, jonka avulla arvioidaan sydän- ja aivotapahtuman riskiä flimmeripotilailla. Näiden riskipisteiden avulla voidaan arvioida tarpeellisen antikoagulaation laatua. Korkea pistemäärä korreloi korkeaan tromboosiriskiin ja tämä korrelaatio on osoitettu useissa tutkimuksissa. Lisäksi esimerkiksi eteisvärinän Käypä Hoito -suositus suosittaa tämän arvioinnin tekemistä.

Potilailla, joilla on todettu aiempi aivohalvaus/TIA, valtimoembolia, mitraaliläpän ahtauma tai heillä on tekoläppä aivohalvauksen vaara on erittäin suuri (yli 10 %/vuosi), minkä takia varfariinihoito on aiheellinen riskipisteistä riippumatta. Muissa ryhmissä varfariini on ensisijainen valinta lukuun ottamatta itsenäistä eteisvärinää sairastavia pienen riskin potilaita. NNT (number needed to treat) on niiden potilaiden lukumäärä, joista yksi välttää aivohalvauksen lumelääkettä saaneisiin verrattuna yhden vuoden hoidon aikana.

Trombiriskin arvioinnin yhteydessä pitäisi aina tehdä samalla myös kartoitus komplikaatioriskeistä, jotka voivat olla vasta-aiheita antikoagulaatiolle. Mm. ESC:n ja Kanadan suositukset suosittavat nimenomaan HAS-BLED -arviota vuotoriskin arviossa. Kliinikon vastuulle jää suhteuttaa nämä kaksi riskiä toisiinsa ja valita sopiva antikoagulaatio potilaskohtaisesti. Lääkärien Laskurin CA2DS2-VASc -laskuri ehdottaa ensisijaista antikoagulaatiota eteisvärinän Käypä Hoito -suosituksen mukaisesti.
12 Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ (2001). "Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation". JAMA 285 (22): 2864–70.
13 Eteisvärinän Käypä Hoito -suositus (pdf).
CHA2DS2-VASc ja HAS-BLED pisteytys
14. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2369-429. Epub 2010 Aug 29.
15. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS, Mitchell LB, Verma A, Nattel S; Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol. 2012 Mar-Apr;28(2):125-36.
16. Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen ML, Lip GY. The value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study. Thromb Haemost. 2012 Jun;107(6):1172-9. Epub 2012 Apr 3.
17. Pisters R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: The Euro Heart Survey. Chest 2010; 138(5): 1093-1100
18. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol. 2011 Jan 11;57(2):173-80. Epub 2010 Nov 24.
19. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ. 2000 Nov 11;321(7270):1183-7.
20. Copland M, Walker ID, Tait RC. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2001 Sep 24;161(17):2125-8.
21. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1903-12.
22. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. Epub 2009 Aug 30.
23. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. Epub 2011 Aug 27.
24. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91. Epub 2011 Aug 10.